I peptidi bioattivi rappresentano una strategia promettente per contrastare l’invecchiamento cutaneo indotto dai raggi UVA, attraverso l’attivazione della via antiossidante Nrf2-ARE.
L’identificazione di molecole attive con elevata capacità di protezione dalle radiazioni ultraviolette (UV) e comprovata biosicurezza è fondamentale per la salute pubblica e lo sviluppo di prodotti per la personal care.
Il fattore nucleare eritroide 2-correlato 2 (Nrf2) svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dell’espressione degli enzimi antiossidanti in seguito a infiammazione o lesioni cutanee, legandosi all’elemento di risposta antiossidante (ARE) e promuovendone la sovraregolazione.
In condizioni omeostatiche, Nrf2 è sequestrato nel citoplasma dalla proteina 1 associata a Kelch-like ECH (Keap1), dove il complesso Keap1-Nrf2-Cullin3 (Cul3) facilita la degradazione proteasomica di Nrf2, sopprimendone così l’attività.
In caso di stress ossidativo, l’ossidazione del residuo di cisteina in Keap1 induce un cambiamento conformazionale, inattivando la ligasi E3 e impedendo l’ubiquitinazione di Nrf2, con conseguente accumulo di quest’ultimo e traslocazione nucleare.
Nel nucleo, Nrf2 forma eterodimeri con le proteine Maf, attivando l’ARE e potenziando la trascrizione di geni come la chinone ossidoreduttasi 1 del nicotinamide adenina dinucleotide fosfato ridotto (NAD(P)H) (NQO1) e l’eme ossigenasi 1 (HO-1).
L’interazione Keap1-Nrf2, mediata dal motivo ad alta affinità Glu-Thr-Gly-Glu (ETGE) e dal motivo a bassa affinità Asp-Leu-Gly (DLG), è fondamentale per la regolazione di Nrf2, secondo un modello definito “a cerniera e fermo”. Interrompere questo complesso rappresenta un approccio strategico per potenziare l’attività di Nrf2. La dissociazione del fermo può essere indotta per attivare Nrf2 attraverso inibitori non elettrofili dell’interazione proteina-proteina (PPI), anziché mediante induttori non elettrofili diretti di Nrf2. Gli inibitori PPI Keap1-Nrf2 sono pertanto cruciali nel modulare l’attivazione di Nrf2 e rappresentano una strategia promettente per la fotoprotezione cutanea.
L’azione sull’interazione Keap1-Nrf2
Gli studi strutturali del complesso Keap1-Nrf2 sottolineano l’importanza dei peptidi contenenti il motivo ETGE per il legame con Keap1, fornendo una solida base per lo sviluppo di inibitori peptidici Keap1-Nrf2. Questi inibitori, derivati dal motivo ad alta affinità, mostrano una potenziale efficacia contro l’invecchiamento cutaneo indotto dai raggi UV, come dimostrato da studi di relazione struttura-attività (SAR).
Il presente lavoro, pubblicato sul Journal of Pharmaceutical Analysis, prende in esame peptidi inibitori bioattivi che agiscono sull’interazione proteina-proteina (PPI) tra la proteina 1 associata a Kelch-like ECH (Keap1) e il fattore nucleare eritroide 2-correlato 2 (Nrf2) per contrastare l’invecchiamento cutaneo indotto dai raggi UVA.
Utilizzando lo screening virtuale computazionale, i ricercatori hanno identificato due peptidi ad alta affinità e bassa tossicità, Seq1 e Seq3, capaci di attivare efficacemente la via di segnalazione Nrf2-ARE. Questa attivazione ha portato all’aumento dell’espressione dei geni antiossidanti e alla significativa riduzione dello stress ossidativo.
I peptidi in questione hanno inoltre inibito le vie di segnalazione della proteina chinasi attivata da mitogeni (MAPK) e del fattore nucleare kappa-B (NF-κB), riducendo così l’infiammazione e sopprimendo l’espressione delle metalloproteasi della matrice (MMP), fattori chiave nell’invecchiamento cutaneo. Studi in vivo hanno confermato che Seq1 e Seq3 prevengono efficacemente l’ispessimento epidermico indotto dai raggi UVA, la degradazione del collagene e la sovraregolazione delle citochine proinfiammatorie in modelli murini.
Opportunità e prossime sfide
I risultati ottenuti sottolineano il potenziale di Seq1 e Seq3, in particolare di Seq3, come nuovi peptidi bioattivi che agiscono sull’interazione proteina-proteina Keap1-Nrf2 per contrastare l’invecchiamento cutaneo indotto dai raggi UVA, offrendo prospettive promettenti per applicazioni in formulazioni skincare.
Una delle principali sfide associate ai peptidi riguarda la loro stabilità in vivo. I peptidi sono suscettibili alla degradazione proteolitica da parte delle proteasi endogene, fattore che può ridurne significativamente l’emivita e la biodisponibilità.
Un’altra considerazione critica per l’applicazione pratica degli inibitori peptidici è la scalabilità produttiva e il costo di produzione. Nonostante l’eccellente efficacia in modelli cellulari e murini, la stabilità dei peptidi nella pelle umana e l’eventuale suscettibilità alla degradazione proteolitica richiedono ancora una caratterizzazione completa.
Attualmente, la ricerca si concentra principalmente su modelli di esposizione acuta ai raggi UVA. Sono, tuttavia, necessari ulteriori studi a lungo termine per valutare la durata della protezione e le potenziali risposte adattative.
In conclusione, il miglioramento della stabilità dei peptidi attraverso modifiche chimiche e l’ottimizzazione dei metodi di sintesi per implementarne la scalabilità e ridurne i costi si configurano come passaggi cruciali.
Haiqiong Guo, Yueting Sun, Wenyu Shi et al. Novel bioactive peptides targeting Keap1-Nrf2 interaction for combating UVA-induced skin aging: Computational discovery and experimental validation, Journal of Pharmaceutical Analysis, Volume 16, Issue 4, 2026, 101446, ISSN 2095-1779, https://doi.org/10.1016/j.jpha.2025.101446
